腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）是β淀粉樣蛋白在軟腦膜及皮質(zhì)的血管壁上沉積導致BBB破壞的一種腦小血管病。巨噬細胞譜系細胞（外周血的巨噬細胞、血管周圍間隙的巨噬細胞以及駐留在腦組織中的小膠質(zhì)細胞）作為大腦中清除Aβ最主要的細胞，在降低Aβ的同時也會產(chǎn)生不利于疾病修復的因子。遷移小體是一種新近發(fā)現(xiàn)具備促進巨噬細胞物質(zhì)交換能力的胞外囊泡，但其與CAA的病理生理的關系仍有待發(fā)掘。

7月4日，中山大學附屬第三醫(yī)院腦病中心蔡蔚副研究員、陸正齊教授，中山大學腫瘤防治中心劉強教授在《自然通訊》（Nature Communications）雜志（2023 IF：16.6）發(fā)表題為"Macrophage lineage cells-derived migrasomes activate complement-dependent blood-brain barrier damage in cerebral amyloid angiopathy mouse model"的研究論文。

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圖1? 文章信息

研究首次發(fā)現(xiàn)在腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）中，巨噬細胞吞噬血管壁中的淀粉樣蛋白1-40（Beta amyloid peptide 1-40, Aβ40）后產(chǎn)生遷移小體，從而破壞血腦屏障(Blood brain barrier, BBB)完整性，加劇CAA的病情進展。深入探索發(fā)現(xiàn)，Aβ40誘導巨噬細胞產(chǎn)生的遷移小體通過CD5L促進血管內(nèi)皮細胞的補體依賴的細胞毒效應進而破壞BBB。研究團隊由此提出，遷移小體是一個具備潛在研究價值的分子靶標，其在CAA病灶腦組織中具有血管黏附活性、促進補體激活及BBB損傷的作用；首次闡明了CAA的相關發(fā)病機制，為未來CAA的臨床治療提供了精準的干預靶點。

本研究通過對患者血漿進行微粒子流式分析發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，CAA患者外周血中遷移小體產(chǎn)生增多，且增量主要來源于單核細胞。進一步分析發(fā)現(xiàn)，CAA患者外周血中巨噬細胞產(chǎn)生遷移小體的能力與疾病影像學指標密切相關。團隊在研究中使用Tg-SwDI/B小鼠及5xFAD小鼠作為CAA動物模型，以野生型C57/Bl6背景小鼠作為對照，發(fā)現(xiàn)動物模型的腦血管中存在遷移小體的沉積，且來源于巨噬細胞譜系細胞（包括血管旁巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞以及外周單核細胞來源的巨噬細胞）。進一步篩選CAA中誘導遷移小體產(chǎn)生的主要因素，發(fā)現(xiàn)Aβ40是單核巨噬細胞遷移小體形成的重要誘導因子。在研究Aβ40誘導的遷移小體在CAA中的生理病理過程中，團隊發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)體外均能破壞BBB。進一步進行蛋白質(zhì)組學分析發(fā)現(xiàn)其可通過CD5L激活補體系統(tǒng)進而破壞血腦屏障。對CAA小鼠進行抗補體治療（PMX-53）可通過有效逆轉(zhuǎn)血腦屏障的破壞及髓鞘丟失從而發(fā)揮保護作用。

綜上所述，本研究報告了Aβ40可以誘導巨噬細胞產(chǎn)生具有血管黏附性且富含CD5L的遷移小體，其大量粘附于血管壁致局部CD5L濃度增高，進一步削弱機體抗補體激活的保護機制，最終導致補體介導的細胞毒效應，誘發(fā)BBB損傷。在CAA患者臨床研究和相關動物模型中，巨噬細胞來源的遷移小體與膜攻擊復合物（Membrane attack complex，MAC）水平和CAA疾病的嚴重程度具有密切相關性，因而上述兩項指標可能具有協(xié)助CAA診斷的研究價值。另一方面，抗補體治療可有效減輕遷移小體介導的BBB損傷。因此，巨噬細胞來源的遷移小體及其介導的補體激活途徑可能是CAA的潛在生物標志物和治療靶點探究的重要方向。

圖2：Aβ誘導巨噬細胞產(chǎn)生的遷移小體CAA中作用機制示意圖

中山大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科胡夢顏博士、李鐵梅博士為本文的共同第一作者。中山大學附屬第三醫(yī)院腦病中心蔡蔚副研究員、陸正齊教授，中山大學腫瘤中心劉強教授為共同通訊作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-39693-x