近日，我院腦病中心邱偉、內分泌與代謝病學科李莎莎，聯(lián)合中山眼科中心肖冬長、華南農(nóng)業(yè)大學孫堅等在Cell Reports雜志 (中科院一區(qū)Top）發(fā)表了題為“Cross-Species Single-Cell Transcriptomic Atlas of Retinal Photoreceptors Reveals Molecular Signatures Underlying Color Vision Adaptation”?的研究論文。

原文鏈接 ?https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116164

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視網(wǎng)膜病變常累及視錐與視桿細胞，常見病因包括糖尿病視網(wǎng)膜病變，高血壓視網(wǎng)膜病變，黃斑變性等。近年，越來越多研究證實“神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期即可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病”，包括神經(jīng)變性疾病，如帕金森病¹、阿爾茨海默癥²。而神經(jīng)免疫性疾病，如經(jīng)典的多發(fā)性硬化癥³（MS）早期即有視網(wǎng)膜細胞損傷；國內解放軍總醫(yī)院魏世輝/陳霆雋團隊近期通過動物實驗證實，東方人群多見的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）也可以出現(xiàn)視網(wǎng)膜損傷，填補了傳統(tǒng)的NMO視神經(jīng)損傷的理論⁴?！耙暰W(wǎng)膜”這一特殊器官，正逐漸成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期篩查的目標。視覺障礙不僅包括視力障礙，還包括色覺障礙，即使患者在視力正常時，也可有色覺受損，這往往被忽視。色覺損傷機制及治療近年成為神經(jīng)科學研究熱點。

研究流程圖

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研究首先采集人、猴、螈、鼠、龜、蜥、豬、鴨、魚、雞、刺猬、貂、鸚鵡、雀、蛇、貓、犬等24種脊椎動物的視網(wǎng)膜細胞，進行單細胞測序，建立scPred分析模型，分析轉錄譜特征，并通過FACS、qRT-PCR和FISH進行功能驗證。發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中主要的8種視網(wǎng)膜細胞類型和基因表達譜存在保守性，進化過程中同一物種亞類間的存在相似性，但隨著物種進化演變，包括視桿細胞在內的細胞類型轉錄譜特征越來越接近于人的基因譜特征（圖1）。

圖1 ?跨物種視網(wǎng)膜單細胞測序

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其次，研究發(fā)現(xiàn)感光細胞（視桿細胞和視錐細胞）的色覺調控的核心轉錄程序及共表達的基因，NCOA2基因和ADGRB3基因（圖2）及視蛋白表達模式在跨物種間存在顯著差異。

圖2 跨物種視桿細胞和視錐細胞保守基因及FISH驗證

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同時，研究證實人類三種視錐細胞受到不同的代謝模式和關鍵轉錄因子的調控。其中，OPN1SW型視錐細胞、OPN1MW型視錐細胞中脂肪酸生物合成代謝活躍，OPN1LW型視錐細胞中FOXO3轉錄因子高表達（圖3）。

圖3 不同視錐細胞亞型中轉錄因子及代謝模式

之后，研究人員繪制了色覺相關疾病譜（視力障礙和失明、色盲、先天性黑朦、色弱、先天性靜止性夜盲癥、視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜色素變性、視錐/視桿細胞營養(yǎng)不良和黃斑變性），分析色覺易感基因（GUCA1A、?HRG4?、GNAT等）在跨物種視網(wǎng)膜細胞中表達差異。結果表明，色覺易感基因主要在視錐細胞、視桿細胞和視神經(jīng)節(jié)細胞中表達，不同物種中的表達存在差異（圖4）。

圖4 色覺相關疾病易感基因在不同視網(wǎng)膜細胞類型中的表達差異

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最后，為進一步探索未來適合不同色覺障礙疾病的動物模型，研究人員分析了人類視錐細胞中的基因表達，并與其他脊椎動物的基因表達進行比對，發(fā)現(xiàn)雪貂更適用于人類視錐細胞疾病，而豬更適用于先天性靜止性夜盲癥和視網(wǎng)膜色素變性模型等（圖5）。

圖5色覺障礙相關疾病適合的疾病動物模型

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該研究從物種演化的角度揭示了調控不同物種視網(wǎng)膜色覺感受器的色覺適應的分子特征，分析了參與調控不同類型色覺感受器細胞的代謝模式和分子調控機制，有助于指導視覺相關疾病研究及臨床前試驗， 包括為神經(jīng)免疫性疾病視覺障礙的機制研究提供理論依據(jù)；篩選視網(wǎng)膜病變生物標志物，為建立分子檢測-診斷-治療提供靶標；對視覺障礙，尤其是色覺障礙患者，包括神經(jīng)變性疾病以及“先天性色盲”等罕見病，進行跨物種視錐細胞/視網(wǎng)膜移植、特定基因修飾治療、特定轉錄因子靶向藥物治療提供依據(jù)；指導動物選擇，為建立相關人類疾病動物模型提供依據(jù)。

腦病中心李志彬、魯玉寶、言誠開、舒崖清、張良明等為共同作者。中山眼科中心楊暉、向孟清、冀建平、歐展聰，深圳理工大學曹罡、暨南大學李曉江，北京協(xié)和醫(yī)學院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所陳東升等為本研究提供了重要支持。

【參考文獻】

1. Lin J.?J Neurol. 2025.
2. Kim HJ.?PLoS One. 2022.
3. Vidovi? T.?Acta Clin Croat. 2023.

4. Chen B. J Neuroinflammation. 2025.