? ? ? ?近日，國(guó)際肝病學(xué)頂級(jí)期刊Journal of Hepatology（中科院一區(qū)，IF=33）在線發(fā)表了中山三院消化內(nèi)科/酒精性肝病中心吳斌教授團(tuán)隊(duì)的重要研究成果，論文被選為封面文章，并配發(fā)編輯的亮點(diǎn)評(píng)述。該研究首次從代謝機(jī)制層面闡明長(zhǎng)期酒精攝入如何顯著增強(qiáng)乙肝病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生與發(fā)展。

?

? ? ? ? 我國(guó)作為乙肝大國(guó)，飲酒人群日益增多，乙肝合并酒精性肝病患者更易發(fā)展為肝癌，且預(yù)后較差，然而，長(zhǎng)期酒精攝入如何加劇乙肝相關(guān)性肝癌的發(fā)生發(fā)展并不清楚。吳斌教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦肝硬化與肝癌機(jī)制研究，在此前臨床觀察的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)HBx-Tg小鼠模型模擬人HBV相關(guān)肝癌，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期酒精攝入顯著促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

? ? ? ? 具體的機(jī)制研究上，脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期酒精攝入的HBx-Tg小鼠肝癌組織中BMP明顯升高，慢性酒精刺激可通過(guò)上調(diào)LPLA2在體外促進(jìn)乙肝相關(guān)肝癌細(xì)胞系BMP脂質(zhì)合成代謝。進(jìn)一步，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在LPLA2介導(dǎo)BMP代謝中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過(guò)上調(diào)ATF4的表達(dá)，ATF4通過(guò)結(jié)合在LPLA2啟動(dòng)子區(qū)域促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄活性。

? ? ? ?同時(shí)，轉(zhuǎn)錄組分析也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期酒精攝入的HBx-Tg小鼠肝癌組織中MAPK通路顯著被激活，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LPLA2/CLN5介導(dǎo)的BMP脂質(zhì)合成代謝，可通過(guò)激活MAPK/ERK通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。

? ? ? ?該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在臨床樣本中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，肝癌患者（尤其是乙肝合并酒精性肝癌）組織及血清中LPLA2蛋白表達(dá)明顯升高，且肝癌組織中BMP含量也比癌旁組織的BMP明顯高，高水平LPLA2的肝癌患者長(zhǎng)期預(yù)后更差。

? ? ? ?該研究不僅揭示了酒精與HBV在肝癌發(fā)生中的協(xié)同作用及分子基礎(chǔ)，還創(chuàng)新性提出ATF4/LPLA2/BMP軸可作為潛在治療靶點(diǎn)，LPLA2也有望成為肝癌療效評(píng)估和預(yù)后判斷的新型血清標(biāo)志物。

酒精性肝病中心團(tuán)隊(duì)合影